时间：2021-10-01 14:13:22 访问次数:
2021年9月27日，课题组在Redox Biology在线发表了题为Endothelial peroxynitrite causes disturbance of neuronal oscillations by targeting caspase-1 in the arcuate nucleus的研究论文。
顺铂是首选的经典铂类药物，临床上应用最广泛的治疗恶性肿瘤的化疗药物之一。然而，随着顺铂使用剂量的增加和时间的延长，会产生各种毒副作用，严重制约了病人的顺应性和治疗效果。截至目前，顺铂诱发中枢神经毒性的确切机制尚不清楚，且无有效预防措施。该研究发现顺铂可导致下丘脑弓状核（Arc）神经元节律性振荡耦合失常，并揭示了下丘脑弓状核脑区内皮细胞硝化应激调控神经元Caspase-1信号参与了这一过程。
研究者使用在体电生理技术发现顺铂可以影响下丘脑弓状核脑区神经元的Gamma频段振荡，并诱导异常的Gamma相位-振幅耦合，这些发现与小鼠的摄食量减少和体重减轻显著有关。进一步研究发现使用化学遗传学激活Arc中AgRP神经元可逆转顺铂诱导的小鼠摄食减少。NP3探针活体检测内皮细胞内ONOO-水平揭示了内皮细胞硝化应激参与了顺铂致Arc神经元功能失常，同时电生理膜片钳技术进一步证明过氧亚硝酸盐供体SIN1能够抑制AgRP神经元的兴奋性以及激活POMC神经的兴奋性。深入研究发现顺铂能够激活神经元内的Caspase-1蛋白，Caspase-1抑制剂和Casp1基因敲除均能改善小鼠的摄食行为。此外，靶向硝化应激（ONOO-清除剂UA）能够调控下游Caspase-1蛋白以及顺铂导致的神经元节律性振荡失常和小鼠体重减轻。
由此，该研究成果揭示了顺铂能够诱导血管内皮硝化应激损伤，从而激活神经元Caspase-1蛋白，导致神经元功能失常，进而影响小鼠的摄食行为。该研究率先证明了下丘脑弓状核区神经元节律性振荡失常是铂类化疗药进食抑制效应的重要机制，阐明了铂类化疗药致脑内“神经-血管耦合失衡”的新概念和新机制，为临床顺铂化疗提供了新靶点和研究基础。